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新发现!Egr1是治疗纤维化肾病的靶点

表观遗传修饰在各种生物学过程和疾病中起着至关重要的作用,而DNA甲基化是表观遗传的重要机制。DNA甲基转移酶(DNMT1、DNMT3a和Dnmt3b)参与表观基因组的生成和维持。

具体地说,DNMT3a和Dnmt3b负责建立DNA甲基化,而DNMT1维持甲基化。最近的一项研究表明,抑制DNMT1可以改善肾脏纤维化。因此,DNA甲基化水平的调控已成为肾纤维化研究的重点。

甲基CpG结合域蛋白2(Mbd2)可能参与基因转录活性的调节,在多种疾病中起关键作用。然而,肾小管Mbd2在肾纤维化中的作用尚不清楚。早期生长反应蛋白1(Egr1)是即刻-早期反应基因家族的一员,在多种生长因子诱导的肾纤维化中起重要作用。因此,Mbd2在Egr1表达中的调控作用和机制尚不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.02.015

近日,来自中南大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Genetic or siRNA inhibition of MBD2 attenuates the UUO- and I/R-induced renal fibrosis via downregulation of EGR1”的文章,该研究证明抑制Mbd2通过下调Egr1来减少肾脏纤维化,Egr1可能是治疗纤维化肾病的靶点。

在本研究中,研究者发现Mbd2介导了转化生长因子-β1诱导的小鼠近端小管(BUMPT)细胞产生细胞外基质(ECM),并上调Egr1的表达以促进小鼠胚胎NIH3T3成纤维细胞产生ECM。CHIP分析表明,Mbd2与Egr1基因CpG岛的启动子区发生物理作用,然后通过诱导启动子区的低甲基化来激活其表达。

在体内,PT-Mbd2-敲除通过下调Egr1的表达来减轻单侧输尿管梗阻(UUO)所致的肾小管间质纤维化,这表现为纤维连接蛋白(FN)、I型和IV型胶原、α-SMA和Egr1的下调。另外,注射Mbd2-siRNA可减轻UUO和I/R诱导的肾纤维化。来自梗阻性肾病(OB)患者的活组织检查证实了这些分子变化。

Mbd2直接与Egr1启动子的CpG岛结合,通过启动子的低甲基化正向激活其转录

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.02.015

综上所述,本研究是第一个关于肾小管Mbd2可作为肾纤维化诱导剂的报道。此外,研究者还描述了Mbd2诱导Egr1表达的新机制。这些变化通过诱导启动子的低甲基化导致肾脏纤维化的增加。因此,本研究提示,肾小管Mbd2可能是治疗肾纤维化的一个有吸引力的靶点。(生物谷 Bioon.com)