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RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块在肝脏动态平衡、再生和疾病中的作用

Wnt/β-catenin信号在肝脏发育、动态平衡和再生过程中起着重要作用。同样,它的失控干扰了代谢性肝分区,并导致了大量肝肿瘤的发生。肝纤维化已经成为社会的主要健康负担,也是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的标志,Wnt/β-catenin信号也可以促进肝纤维化的发生。控制肝脏Wnt/β-catenin活性的上游调节机制可能成为针对这些危及生命的疾病的新疗法开发的靶点。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35006616/

肝脏动态平衡

肝细胞根据它们在不同小叶区的位置,在门脉中心血流旁完成互补的任务。这种带状结构对于营养物质和外源物质的正确新陈代谢,以及各种蛋白质的生产和循环都是至关重要的。代谢性肝脏分区是在出生后早期发育期间建立的,并由中心门脉Wnt/β-catenin活性梯度、肝脏氧梯度和合作途径维持。

Wnt/β-catenin信号通路的抑制抑制了中心周围代谢酶的表达,而门脉周围代谢酶的表达增加。相反,转基因途径的激活导致了相反的效果。与RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块在调节肝脏WNT/β-catenin信号转导中的重要作用一致,在出生后早期发育过程中,albcr介导的LGR4/5缺失已经破坏了小叶模式和代谢分区。

再生

PHX后,肝细胞可以重新进入细胞周期,以增殖和替代受损的肝细胞或丢失的肝脏质量。Wnt/β-catenin信号在PHX或其他几种急、慢性肝损伤后肝再生过程中对肝细胞增殖起重要作用。虽然谱系追踪和EdU标记实验表明,中心周AXIN2+/LGR5+肝细胞不具有增加的再生潜能,但在其他肝细胞脑区在损伤时可上调AXIN2/LGR5,使肝细胞按需增殖。

在PHX后,Wnt/β-catenin信号的门中波先于不同肝区的肝细胞增殖。一致地,在PHX后,LGR5首先在第1区上调,随后在AFP+肝细胞中跨其他肝区表达。LGR4/5缺失可损害PHX和DDC损伤后的肝细胞增殖,而注射RSPO可促进PHX后的肝再生。同样,AXIN2和LGR5在毒素诱导的肝损伤后上调,在与受损部位并列的肝细胞中,以及在通过代偿性肝细胞增殖支持再生的远处区域,AXIN2和LGR5表达上调。

肝病

NASH与纤维化

肝纤维化是一种主要的健康负担,也是几种肝病的标志,包括非酒精性脂肪性肝炎(Nash)、病毒感染和药物或毒素诱导的肝损伤,并可进展为肝硬化和肝细胞癌(Hcc)。虽然已经证实NASH与代谢缺陷有关,但RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块的作用是有争议的。

虽然LGR4缺失通过AMPK诱导了能量状态依赖的胆固醇合成阻滞,但最近的一份预印本显示,在肝脏LGR4/5缺失的小鼠中,胆汁酸分泌受损,肝脏胆固醇增加,脂质稳态改变,并出现Nash样表型。

同样,Wnt/β-catenin信号在NASH中的作用也不清楚。虽然在高脂肪饮食中,活化的β-catenin转基因肝细胞特异性表达可诱导中心周脂肪变性,但其他研究表明,肝特异性WNT/β-catenin信号通路的丢失,而不是增加,促进了NAFLD和NASH。

典型的WNT途径和RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35006616/

RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块在促进肝脏Wnt/β-catenin活性中的关键作用表明其在大多数肝脏过程中的重要性,这些过程受Wnt/β-catenin信号调节。同样,在肝脏发育、动态平衡和分区、再生和疾病状况等方面的大多数研究也支持先前的报道,主要集中在Wnt/β-catenin途径的其他成分上。

将Rspo和Wnt配体的表达限制在受限的肝脏区域,从而在发育、区带和再生过程中引导Wnt/β-catenin信号转导的机制将是理解Rspo-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块如何控制这些过程的中心拼图。通过进一步研究LGR5+肝细胞及其在体内的可塑性,阐明肝脏类器官的组织干细胞潜能如何在体内转化为肝脏再生,可能有助于阐明围绕LGR5作为肝脏干细胞标记物的持续争论。(生物谷 Bioon.com)