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RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块在肝脏动态平衡、再生和疾病中的作用

Wnt/β-catenin信号在肝脏发育、动态平衡和再生过程中起着重要作用。同样,它的失控干扰了代谢性肝分区,并导致了大量肝肿瘤的发生。肝纤维化已经成为社会的主要健康负担,也是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的标志,Wnt/β-catenin信号也可以促进肝纤维化的发生。控制肝脏Wnt/β-catenin活性的上游调节机制可能成为针对这些危及生命的疾病的新疗法开发的靶点。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35006616/

肝脏动态平衡

肝细胞根据它们在不同小叶区的位置,在门脉中心血流旁完成互补的任务。这种带状结构对于营养物质和外源物质的正确新陈代谢,以及各种蛋白质的生产和循环都是至关重要的。代谢性肝脏分区是在出生后早期发育期间建立的,并由中心门脉Wnt/β-catenin活性梯度、肝脏氧梯度和合作途径维持。

Wnt/β-catenin信号通路的抑制抑制了中心周围代谢酶的表达,而门脉周围代谢酶的表达增加。相反,转基因途径的激活导致了相反的效果。与RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块在调节肝脏WNT/β-catenin信号转导中的重要作用一致,在出生后早期发育过程中,albcr介导的LGR4/5缺失已经破坏了小叶模式和代谢分区。

再生

PHX后,肝细胞可以重新进入细胞周期,以增殖和替代受损的肝细胞或丢失的肝脏质量。Wnt/β-catenin信号在PHX或其他几种急、慢性肝损伤后肝再生过程中对肝细胞增殖起重要作用。虽然谱系追踪和EdU标记实验表明,中心周AXIN2+/LGR5+肝细胞不具有增加的再生潜能,但在其他肝细胞脑区在损伤时可上调AXIN2/LGR5,使肝细胞按需增殖。

在PHX后,Wnt/β-catenin信号的门中波先于不同肝区的肝细胞增殖。一致地,在PHX后,LGR5首先在第1区上调,随后在AFP+肝细胞中跨其他肝区表达。LGR4/5缺失可损害PHX和DDC损伤后的肝细胞增殖,而注射RSPO可促进PHX后的肝再生。同样,AXIN2和LGR5在毒素诱导的肝损伤后上调,在与受损部位并列的肝细胞中,以及在通过代偿性肝细胞增殖支持再生的远处区域,AXIN2和LGR5表达上调。

肝病

NASH与纤维化

肝纤维化是一种主要的健康负担,也是几种肝病的标志,包括非酒精性脂肪性肝炎(Nash)、病毒感染和药物或毒素诱导的肝损伤,并可进展为肝硬化和肝细胞癌(Hcc)。虽然已经证实NASH与代谢缺陷有关,但RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块的作用是有争议的。

虽然LGR4缺失通过AMPK诱导了能量状态依赖的胆固醇合成阻滞,但最近的一份预印本显示,在肝脏LGR4/5缺失的小鼠中,胆汁酸分泌受损,肝脏胆固醇增加,脂质稳态改变,并出现Nash样表型。

同样,Wnt/β-catenin信号在NASH中的作用也不清楚。虽然在高脂肪饮食中,活化的β-catenin转基因肝细胞特异性表达可诱导中心周脂肪变性,但其他研究表明,肝特异性WNT/β-catenin信号通路的丢失,而不是增加,促进了NAFLD和NASH。

典型的WNT途径和RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35006616/

RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块在促进肝脏Wnt/β-catenin活性中的关键作用表明其在大多数肝脏过程中的重要性,这些过程受Wnt/β-catenin信号调节。同样,在肝脏发育、动态平衡和分区、再生和疾病状况等方面的大多数研究也支持先前的报道,主要集中在Wnt/β-catenin途径的其他成分上。

将Rspo和Wnt配体的表达限制在受限的肝脏区域,从而在发育、区带和再生过程中引导Wnt/β-catenin信号转导的机制将是理解Rspo-LGR4/5-ZNRF3/RNF43模块如何控制这些过程的中心拼图。通过进一步研究LGR5+肝细胞及其在体内的可塑性,阐明肝脏类器官的组织干细胞潜能如何在体内转化为肝脏再生,可能有助于阐明围绕LGR5作为肝脏干细胞标记物的持续争论。(生物谷 Bioon.com)

Science Bulletin:发现间歇性蛋白限制能够干预糖尿病并保护胰岛β细胞

 

中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究组在Science Bulletin上,在线发表了题为Intermittent protein restriction protects islet beta cells and improves glucose homeostasis in diabetic mice的研究成果。该研究发现间歇性蛋白限制可以保护糖尿病小鼠的胰岛β细胞,并改善血糖稳态。

糖尿病,尤其是2型糖尿病,已成为人类面临的健康挑战之一。2型糖尿病是由不健康的生活方式以及摄入大量高能量密度食物所导致,为此,科学家提出了多种糖尿病干预策略,重点集中在改变生活方式和饮食结构,例如,强调植物性食物并减少动物性食物的地中海饮食已广泛用于2型糖尿病的管理。一项探索三种常量营养素比例(即蛋白质、脂肪和碳水化合物)对小鼠健康影响的研究发现,减少蛋白质摄入对于改善代谢健康和寿命至关重要。多个研究发现,减少蛋白质摄入是延长寿命和改善代谢健康的重要因素,另有一些研究显示限制某些关键的氨基酸如蛋氨酸或亮氨酸也可以改善葡萄糖稳态。

除了蛋白质或氨基酸限制的饮食策略,禁食或热量限制被认为是一种延长寿命和改善代谢健康的有效手段。近年来,许多热量限制的方式如间歇性节食和时间限制性饮食,用于改善包括糖尿病在内的代谢性疾病。有研究表明,间歇性节食可以有效控制1型和2型糖尿病小鼠的血糖稳态,也有研究揭示了间歇性节食控制血糖稳态是通过促进糖尿病小鼠胰岛β细胞的再生所介导。

虽然持续的蛋白质或氨基酸限制以及间歇性节食已被证明可以改善糖尿病,但目前未有研究探讨间歇性的蛋白限制是否足以干预糖尿病。该研究探讨了一种间歇性蛋白限制(IPR)的饮食方式,发现IPR可以迅速缓解STZ诱导的1型糖尿病小鼠以及瘦素受体缺陷导致的2型糖尿病小鼠的高血糖血症。针对小鼠胰岛的进一步研究发现,IPR可以增加胰岛β细胞数量、促进β细胞增殖、并改善β细胞功能。在外周组织中,IPR可以减少肝脏的糖异生并提高骨骼肌的胰岛素敏感性。与持续性低蛋白饮食相比,IPR对于糖尿病小鼠的肝脏脂肪积累和损伤更轻。此外,小鼠胰岛单细胞测序分析发现,IPR可以逆转糖尿病导致的胰岛β细胞数量的减少以及胰岛免疫细胞的浸润。由于IPR这一饮食方式能够有效控制血糖并保护胰岛β细胞,比禁食或热量限制可能更易被人接受,并避免了持续性蛋白限制的不良作用,故IPR在未来有较大的应用转化潜力。(生物谷Bioon.com)

Nitric Oxide:研究揭示GAPDH亚硝基化在衰老性肌少症中的作用

衰老性肌少症是随着衰老出现的骨骼肌力量和质量进行性降低的疾病,成为现代社会老年人的主要公共卫生问题。该疾病的主要发病因素包括泛素蛋白酶体途径介导肌肉蛋白降解和骨骼肌细胞凋亡。然而,骨骼肌细胞凋亡的分子机制仍不清楚。中国科学院生物物理研究所陈畅课题组在Nitric Oxide上,在线发表了题为GAPDH S-nitrosation contributes to age-related sarcopenia through mediating apoptosis的文章,揭示了衰老性肌少症的新机制。
研究团队首次发现在自然衰老的小鼠骨骼肌中甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)亚硝基化水平增高;当GAPDH发生亚硝基化后转移至细胞核,从而诱导促凋亡基因p53上调凋亡调节因子(PUMA)高表达,介导骨骼肌细胞凋亡。研究运用定量蛋白质亚硝化修饰组学分析方法鉴定了在骨骼肌衰老过程中GAPDH(Cys150、Cys154、Cys245)亚硝化位点,将这三个位点突变后GAPDH亚硝基化水平降低,骨骼肌细胞凋亡减少。此外,衰老骨骼肌GAPDH亚硝基化升高是诱导型一氧化氮合酶(iNOS)升高导致,不依赖于S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)、硫氧还蛋白1(Trx1)等去亚硝基化酶,进一步运用iNOS特异性抑制剂1400W,导致GAPDH亚硝基化水平降低,骨骼肌细胞凋亡减少。该研究首次阐述了GAPDH亚硝基化介导细胞凋亡从而导致衰老性肌少症的新机制,为治疗该疾病提供了新的思路与靶点。(生物谷Bioon.com)

为什么你最爱的“红肉”不能多吃?领域大牛又有重磅发现!

 

近十几年来,全球心血管疾病新发病例逐年大幅增长,并多年“蝉联”全球死亡率排行榜榜首。这是个什么概念呢?举个例子,新冠疫情已暴发两年,截至目前,已导致死亡人数超过530万;而心血管疾病仅一年时间就夺走近1860万人的生命,其中三分之一发生在70岁以下人群。这是一笔巨大的疾病负担。

众所周知,大口吃肉的饮食习惯与心血管疾病发病率和死亡率增加密切相关。为此,美国心脏病协会15年来首次更新其改善心血管健康的饮食指南,强调了饮食结构的重要性。

科学家们也对红肉与心血管疾病风险增加的机制进行了更加深入的研究。

发表在微生物学领域顶级期刊《Nature Microbiology》(IF=17.745)上的一项最新研究中,美国心脏病协会杰出科学家、克利夫兰诊所心血管与代谢科学系主任Stanley L. Hazen教授领导的大型研究团队揭示了富含红肉的饮食在增加心血管疾病风险中的关键作用,同时提出一个新的潜在治疗靶点。

早在十多年前,Hazen就已经开始关注红肉与心血管疾病风险增加的关系,并先后在各大权威期刊发表了一系列里程碑式的研究成果。他通过多次动物与人体试验,发现红肉与心血管疾病增加的联系不仅与牛肉、猪肉和羊肉等这些肉中的饱和脂肪和胆固醇有关,一种此前未必怀疑过的物质——肉碱也参与其中。

肉碱存在于红肉中,其名称来自拉丁语中的carnis,即食肉动物的词根。肉碱也存在于禽类、海鲜和乳制品中,但与红肉相比数量较少。因此,对于那些大量摄入红肉的人来说,肉碱可能会产生问题。

然而,在他们随后的研究中发现,肉碱并非是罪魁祸首,而当它被肠道细菌代谢并最终在血液中变成三甲胺氧化物(TMAO)时,导致心血管疾病的根源就出现了。

TMAO生成要经过两步:摄入高脂食物之后,食物残渣进入肠道,被肠道细菌转化为三甲胺(TMA),TMA进入肝脏之后,被黄素单加氧酶(FMO)氧化为TMAO。TMAO的作用是抑制血液中胆固醇的降解。因此,胆固醇就只能沉淀到动脉血管壁,导致血管壁加厚、硬化。

而且,在他们随后的研究中还发现食用红肉人的肾脏从血液中去除TMAO的效率更低。

那项研究结果也引发了Hazen最有名的一项临床试验,即“牛排试验”。试验证明,实验组参与者在大快朵颐后的几小时内,血液中的TMAO水平飙升。但当素食者食用牛排后,产生了完全不同的结果,他们的血液中几乎没有出现TMAO。

随后,研究人员发现这种差异是肠道细菌造成的,表明TMAO的产生需要特定的肠道细菌参与。这是关键所在。

在这项最新的研究中,Hazen团队鉴定出负责将红肉与心血管疾病风险升高联系起来第二步过程中的的关键肠道细菌。这一发现有助于确定新的治疗靶点,以防止或减少与饮食相关的心血管疾病风险。

2018年,Hazen博士在《Journal of Clinical Investigation》杂志上发表的研究结果表明饮食中的肉碱在肠道中通过两个步骤、两种微生物转化为TMAO。这个过程中的一个中间代谢物是一种名为γ-丁基甜菜碱(γBB)的分子。

已知多种肠道细菌可以将饮食中的肉碱转化为γBB,但很少有细菌可以将其转化为TMA(即TMAO的前体)。

在杂食者中,Emergencia timonensis是参与γBB向TMA/TMAO转化的主要人类肠道细菌。而长期素食者的肠道中这种细菌丰度非常低,因此将肉碱转化为TMAO的能力极低甚至没有。

研究人员利用从2918名患者身上采集的样本和临床数据研究了空腹血浆γBB水平和心血管疾病结果之间的关系。他们发现,γBB水平增加与心血管疾病、冠状动脉疾病和外周动脉疾病的患病率呈剂量依赖关系,即使调整了传统的风险因素、C反应蛋白(CRP)、体重指数(BMI)和肾功能(肌酐)后这种关系依然成立。

研究人员发现,在3年的随访期间,γBB和TMAO水平都很高(超过中位数)的患者生存率最低,发生主要不良心血管事件(死亡、非致命性心脏病发作或中风)的风险最高。

为了了解γBB与在患者中观察到的结果之间的机制联系,研究人员又研究了从小鼠和患者中采集的粪便样本,以及动脉损伤的临床前模型。

他们发现,引入E. timonensis完成了肉碱向TMAO的转化,提高了TMAO水平,并增强了斑块凝结的潜力。

随后,研究人员通过测序确定了相关的肠道微生物基因簇。根据新发现的功能,该基因簇被命名为gbu(γ-丁基甜菜碱)六基因簇。

他们发现,在γBB存在的情况下,gbu基因簇中所有六个基因的表达都会上调,而且其中四个基因(gbuA、gbuB、gbuC和gbuE)在γBB向TMA/TMAO的转化中至关重要。

通过研究患者的样本,研究人员观察到gbuA的丰度与富含红肉的饮食和血浆TMAO水平显着相关。而过渡到非肉类饮食的患者持续表现出gbuA的肠道微生物的水平降低。

Hazen说,这表明饮食调整可能有助于降低与饮食和TMAO相关的心血管疾病风险。同样,gbu基因簇的作用可能值得作为一个潜在的治疗靶点进行探索。(生物谷Bioon.com)

研究人员发展出利用生物质合成共聚酯单体新方法

 

 

近日,中国科学院院士、中科院大连化学物理研究所催化与新材料研究室(十五室)研究员张涛与研究员王爱琴/李宁团队,联合生物能源化学品研究组研究员(DNL0603)王峰团队,发展出一种利用乙醛和丙烯酸酯的生物质合成共聚酯单体新方法。

随着现代社会的快速发展,各行各业对性质可调的共聚酯需求越来越高。聚(对苯二甲酸-间苯二甲酸-环己烷二甲醇酯)(PCTA)作为一种代表性的共聚酯,其性质可以通过间苯二甲酸来调控。与传统的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)相比,PCTA具有更高的耐化学腐蚀性、抗冲击性、玻璃化温度和透明度等特点,可广泛应用于化妆品容器、家用电器和医疗包装等领域。目前,PCTA单体主要由石油下游产品制备获得。为了减少对化石能源的依赖性,发展温和可持续路线制备PCTA单体具有重要意义。

该合作团队在生物质合成路线(Angew. Chem. Int. Ed.)的基础上,发展出一种以生物质基平台化合物丙烯酸酯和乙醛为原料,合成共聚酯PCTA单体的新方法。该过程包括三步反应,分别是乙醛与丙烯酸酯的Morita-Baylis-Hillman反应、H2SO4/SiO2催化一步脱水/Diels-Alder反应、Pd/C催化脱氢反应,总收率为61%;此外,改变上述过程的第三个反应催化剂,即利用Pd/C-Cu/Zn/Al双床层催化剂进行催化加氢反应,可获得另外一种重要的增塑剂单体——UNOXOLTM二醇(CHDM),该过程的总收率为67%。此外,合作团队还运用生命周期评价(LCA)方法将本工作中的生物质路线与传统石油路线进行对比,表明该生物质路线展现出积极的碳减排能力。该研究为共聚酯单体的合成提供了新方法,并为生物质资源转化提供了新思路。

近日,相关研究成果以Production of Copolyester Monomers from Plant-Based Acrylate and Acetaldehyde为题,发表在《德国应用化学》上,并被选为热点文章(Hot Paper)。研究工作得到国家自然科学基金、大连化物所所内合作项目、洁净能源创新研究院-榆林学院联合基金等的支持。(生物谷Bioon.com)

Science子刊:表达一种长链非编码RNA可对抗骨骼肌衰老

2021年12月10日讯/生物谷BIOON/—在一项新的研究中,来自瑞士洛桑联邦理工学院、挪威科技大学和丹麦哥本哈根大学等研究机构的研究人员研究了运动对骨骼肌中非编码RNA基因的分子影响。他们发现了长链非编码RNA (lncRNA) “CYTOR”,并研究了它在啮齿动物骨骼肌、线虫和人类细胞中的作用。相关研究结果发表在2021年12月8日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“The exercise-induced long noncoding RNA CYTOR promotes fast-twitch myogenesis in aging”。

骨骼肌在运动时显示出显著的可塑性,但同时也是我们受衰老影响最大的器官之一。人类骨骼肌衰老的特点是,老年人每年估计损失约1%的肌肉质量和约3%的肌肉力量,从而导致衰老过程中累计净损失>30%的肌肉质量。肌少症(sarcopenia)进一步加剧了这一过程。肌少症是一种退行性疾病综合征,在我们的老龄化社会中,它的发病率预计将大大增加。

这些作者发现lncRNA CYTOR的表达可被运动诱导,但在啮齿动物和人类骨骼肌衰老过程中会下降。通过使用多种遗传工具抑制或重新表达衰老肌肉中的lncRNA CYTOR,他们发现CYTOR增强了成肌分化(myogenic differentiation),特别是有利于快速收缩的成肌命运。

论文第一作者Martin Wohlwend指出,“我们对这一发现特别感兴趣,因为众所周知,快缩肌纤维在衰老后会退化。因此,我们假设非编码RNA基因疗法可以为衰老肌肉带来好处。”事实上,CRISPR介导的Cytor在老年小鼠骨骼肌中的重新表达,改善了肌肉形态和肌肉功能。

为了研究人类CYTOR的遗传效应,这些作者确定并表征了一个位于CYTOR基因组位点附近的骨骼肌增强子元件内的表达数量性状位点(expression quantitative trait locus, eQTL)。在遗传标记rs74360724位点上携带特定等位基因配置的老年个体在骨骼肌中显示出更高的CYTOR水平,而遗传关联研究显示这些老年人的6分钟步行表现有所改善。在秀丽隐杆线虫的衰老肌肉中强制表达人CYTOR进一步证实了CYTOR在衰老期间的益处,它改善了构成线虫健康寿命的几个表型参数。


图片来自CC0 Public Domain。

为了阐明lncRNA CYTOR的作用机制,论文通讯作者Johan Auwerx教授及其团队随后转向研究CYTOR对表观遗传学的影响,即研究环境如何导致基因表达的变化而不改变DNA序列。他们发现,Cytor重新配置了已知决定了肌肉纤维类型的其他基因和转录因子结合点的染色质可接近性。

通过研究一种非编码RNA基因,这项新的研究揭示了一种有趣的基因组序列元件,而RNA递送的最新进展为利用这种非编码RNA基因进行治疗提供了诱人的前景。

Auwerx说,“迄今为止,靶向衰老/肌少症中的快缩肌纤维的药物干预措施一直难以实现。因此,我们目前基于RNA的方法为靶向年龄相关的肌肉疾病(比如肌肉疏松症)提供了一种令人感兴趣的策略。”(生物谷 Bioon.com)

Nature Communications:研究揭示脊髓室管膜瘤肿瘤微环境和多种细胞的互作网络

 

 

室管膜瘤是发生在儿童和成人中枢神经系统(CNS)的神经上皮恶性肿瘤,常见发生于幕上、颅后窝和脊髓位置。与脑部室管膜瘤多发生于儿童不同,脊髓室管膜瘤多见于成人。手术切除是目前脊髓室管膜瘤的主要治疗方法,但不是所有病人均具备全切除手术条件。对于不接受辅助放化治疗的次切除患者,肿瘤复发率高达50%-70%。因此,发现新型治疗靶点和治疗策略对于临床室管膜瘤的治疗有重要意义。

近日,北京师范大学教授吴倩课题组联合中国科学院生物物理研究所研究员王晓群课题组和北京天坛医院主任贾文清团队,在Nature Communications上发表了题为Interrogation of the microenvironmental landscape in spinal ependymomas reveals dual functions of tumor-associated macrophages的研究论文。该工作在单细胞水平对脊髓室管膜瘤中的恶性细胞、免疫和基质细胞开展了系统性研究,揭示了肿瘤微环境的细胞类群和基因表达谱,深入解析了肿瘤相关巨噬细胞亚群的分子特征、谱系转化特点及这些免疫细胞与其他细胞间的互作关系。

过去十余年中,单细胞水平的基因组学,转录组学和表观遗传组学技术被广泛应用到肿瘤细胞和肿瘤微环境异质性研究中,但是对于成人脊髓室管膜瘤,尤其是室管膜瘤的细胞组成和微环境特点的研究十分有限。该文章对三种恶性程度不同的脊髓室管膜瘤subependymoma (SE),ependymoma (EPN) 和anaplastic ependymoma (AEP)进行了多组学的测序分析,包括单细胞RNA-seq、单细胞ATAC-seq和H3K4me3/H3K27ac ChIP-seq,得到脊髓室管膜瘤恶性细胞和肿瘤微环境的细胞图谱和表观遗传信息。

研究重点关注肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)不同亚群的基因表达特征和功能,发现在5个TAM亚群中,CCL2+与免疫反应相关,而CD44+亚群则与肿瘤血管生成相关,分别发挥”抗肿瘤”和”促肿瘤”作用;通过联合scRNA-seqhe scATAC-seq分析,研究揭示TEAD1 和EGR3 可能是调控上述两种TAM双重功能的关键转录因子;此外,科研人员通过TAM的谱系研究发现CD44+ 亚群可能存在两个起源,分别是组织驻留的CX3CR1+ TAM亚群和组织侵入的CD14+ 单核细胞,而CCL2+ 亚群则仅来源于CX3CR1+ TAM亚群。

尽管巨噬细胞是肿瘤中研究较多的细胞类型,但该研究在探讨巨噬细胞本身属性的基础上,对于不同TAM亚群在脊髓室管膜瘤微环境中的互作关系展开了深入研究。研究发现CD44+ TAM亚群在肿瘤微环境中与内皮细胞、成纤维细胞和周皮细胞有更强的细胞间交流,揭示了CD44+ TAM亚群可能借助内皮细胞作为中间媒介,积极参与肿瘤血管生成,促进肿瘤发生发展。CCL2+ TAM亚群则更倾向于与T细胞等免疫细胞互相作用,参与肿瘤免疫反应,抵抗肿瘤发展。此外,研究对不同类型脊髓室管膜瘤中的恶性肿瘤细胞进行了亚群鉴定,在各个肿瘤类型中分别鉴定出5-10种恶性细胞亚群,并通过比较三种类型肿瘤的恶性细胞基因表达谱,发现在恶性程度更高的AEP和EPN类型中内皮-间充质转化(EMT)通路可能更为活跃。进一步多组学数据联合分析表明,CDH6基因可能在EMT中起到重要作用。研究还对恶性细胞亚群的特征基因进行了药物靶点预测,为肿瘤靶向治疗提供了参考数据。(生物谷Bioon.com)

 

Sci Adv:科学家识别出一种新型的血液癌症和潜在的靶向性疗法!

2021年11月25日 讯 /生物谷BIOON/ –多发性骨髓瘤显著的遗传异质性或许会对患者的正确预后和临床管理构成巨大的挑战;近日,一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Patient similarity network of newly diagnosed multiple myeloma identifies patient subgroups with distinct genetic features and clinical implications”的研究报告中,来自西奈山医院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型模型,其能利用数百名患者的DNA和RNA遗传数据来识别出负责从未被识别过的血液癌症亚型—多发性骨髓瘤的特定基因和遗传改变;此外研究者还根据这些研究发现识别出了一种潜在的靶向性疗法。

癌细胞周围的杀伤性T细胞。

图片来源:NIH

本文研究中,研究人员首次使用了多组学研究(即整合并分析多种数据类型),从而创建了一种多发性骨髓瘤的计算模型;研究人员将其命名为MM-PSN(多发性骨髓瘤患者相似性网络,Multiple Myeloma Patient Similarity Network),在分析中所识别出的基因包括一些与疾病复发高风险相关的基因类型。

研究者Alessandro Lagana说道,本文研究结果对于开发新型精准化医疗工具和开展临床试验具有直接的影响和意义,因为不同亚型的患者或许会根据其自身的基因组和转录组学特性来对不同的靶向性和免疫肿瘤疗法做出反应。这些研究是推进科学家们理解骨髓瘤病理学的基础,并能为未来药物重新定向从而针对特定亚型患者开发新型疗法提供新的思路。

研究者认为,MM-PSN技术能捕捉到多发性骨髓瘤的复杂性,并将具有高度相似DNA和RNA特征的患者联系起来形成比此前分类法更加细化和同质化的类别;在MM-PSN模型中,研究人员将患者标示为节点,就像社会网络中的节点一样,根据其DNA和RNA特征的相似程度而进行相互连接。为了创建MM-PSN,研究人员对来自655名新诊断的多发性骨髓瘤患者机体的DNA和RNA测序所获得的5种不同类型的数据进行分析,随后对MM-PSN的分析识别出了3种主要的组别和12种富含不同遗传和分子特征的亚群,这就揭示了此前定义的疾病亚型中的显著多样性(比如超二倍体和MMSET-转位(染色体的异常表现)等),以及每名患者癌症内部所发生的原发性和继发性基因组改变的新观点。

图片来源:https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg9551

MM-PSN的最大发现之一就是1号染色体的一个区域内的异常与复发高风险相关的最重要的单一基因突变;本文研究结果表明,如今研究人员或许应该将其纳入到国际上的骨髓瘤分级系统中;此外研究者还在多发性骨髓瘤现有的分类之外发现了新型的高危患者亚群,包括复发风险最高、总生存期最短的患者类别,以及与更有益的治疗结局相关的另一个类别。

综上,本文研究结果表明,1号染色体的增益或许是赋予疾病复发高风险最重要的单一病变,其或能改善目前国际上对疾病的分级系统。(生物谷Bioon.com)

西部首个HPV疫苗补助计划出炉,成都将为13-14岁在校女孩普遍接种HPV疫苗

11月18日,四川成都市卫健委官方微信公众号发布消息,成都将为13-14岁在校女孩普遍接种HPV疫苗,补助计划出炉。按照成都的计划,当年13-14岁的在校女学生可以获得由财政资金给予600元/人的HPV疫苗接种补助。

11月15日,成都市卫健委联合市教育局、市财政局正式下发了《成都市宫颈癌综合防控HPV疫苗接种实施方案(2021年版)》。方案提出,从2021年起启动全市在校适龄女孩HPV疫苗接种工作,实现区(市)县全覆盖;计划到2025年底,达到在校适龄女孩HPV接种率>90%的目标。

方案明确,适龄女孩是指当年13-14岁的在校女学生,学生家长(监护人)可以在国产/进口双价和进口四价HPV疫苗中自主选择,由财政资金给予600元/人的疫苗接种补助,补助后的疫苗费差额和疫苗接种服务费(20元/剂)由受种者家长(监护人)承担。

适龄女性应该及早接种HPV疫苗

宫颈癌是我国女性生殖系统的第一大恶性肿瘤,近年来,发病呈年轻化趋势,患病率和死亡率呈上升趋势。而导致宫颈癌的罪魁祸首——HPV(人乳头瘤病毒),目前已经可以通过接种HPV疫苗进行有效预防。世界卫生组织推荐,女性接种HPV疫苗的最佳年龄是15岁之前。

今年是WHO倡议的“全球加快消除宫颈癌策略”的第二年,为体现在推进健康中国行动和宫颈癌综合防控中的责任和担当,成都市积极申请成为我国宫颈癌综合防控首批试点城市。

此前,全国不少地方都开始推进适龄女性的HPV疫苗免费接种工作,而成都作为西部首个推行适龄女孩普遍接种HPV疫苗的城市,选择了另一种更加灵活的新模式,给予在校女生疫苗接种补贴,让学生家长可以在二价疫苗和进口四价疫苗中自主选择。

保障每一位适龄女性的“愿接尽接”

在11月17日下午召开的“成都市适龄女孩HPV疫苗接种启动视频工作会”上,成都市疾病预防控制中心计免科科长黄蓉娜对实施方案进行了详细解读:

  • 项目实施成都23个区(市)县全覆盖,为提升目标人群宫颈癌疾病防控意识,提高成都市女性健康水平,降低宫颈癌患病率,逐步实现到2025年底90%的在校适龄女孩完成HPV疫苗接种。
  • 实施方案要求,每年秋季开学,由学校负责摸底登记工作,按照“知情同意、自主选择、自愿接种”的原则,由学校所在地预防接种单位实施HPV疫苗接种。
  • 学生家长(监护人)自主选择国产/进口双价和进口四价HPV疫苗,具体接种时间由各区(市)县卫生健康部门与教育部门商定。
市县两级财政安排资金对目标人群接种HPV疫苗给予600元/人补助(接种两剂,每剂补助300元;接种三剂,每剂补助200元),补助后,疫苗费差额和疫苗接种服务费(20元/剂)由受种者家长(监护人)承担。

启动会上,成都市宫颈癌综合防控中心负责人张孝轩对项目实施下一步工作进行了部署,要求各区(市)县根据方案,结合实际情况制定实施细则,确保今年年底有序开展和推动目标人群的HPV疫苗接种。

妇女儿童健康是全民健康的重要基石,为适龄女孩接种HPV疫苗能让孩子终生受益,成都市卫健委、成都市教育局呼吁学校、家庭和社会积极参与到这个惠民项目中来,做到“愿接尽接”。

同时,通过适龄女孩全面接种HPV疫苗,让全社会知晓、参与宫颈癌防控综合防控,用“小手牵大手”宣传宫颈癌防控知识,激发其他年龄段女性自主接种HPV疫苗和主动定期进行宫颈癌筛查的意愿,为女性筑牢一道没有宫颈癌困扰的健康屏障,为我们的下一代打造一个没有宫颈癌的未来。

Nature子刊:重大发现,抑郁症是与生俱来的

抑郁症(MDD),是一种常见的精神障碍,主要表现为情绪低落、兴趣减低、思维迟缓、饮食和睡眠差等症状,抑郁症患者与心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病发病率的增加有关,死亡率也较高。迄今,并不清楚抑郁症的病因。

中间神经元(interneuron),种类多样,形态和功能复杂各异,中间神经元发育异常和人类精神类疾病,例如自闭症和抑郁症等密切相关。但迄今为止,人们对中间神经元早期增殖、分化和径向迁移依然了解甚少。

华侨大学精准医疗研究中心孙涛团队在” Nature Neuroscience “期刊发表了一篇题为” Interneuron origin and molecular diversityin the human fetal brain “的研究论文。

该研究系统阐述了人类胚胎大脑中间神经元的发育规律,表明成年大脑的中间神经元的命运,早在胚胎期就已经被决定了,为人们进一步探寻精神类疾病的发病机理提供了新思路。

越来越多的研究表明,抑郁症、自闭症、焦虑症等并不只是心理疾病,而是大脑中的神经元出现了问题,正是大脑神经元不停地传输信号,才使人们有了兴奋、消沉等情绪。

大脑是人体最复杂的器官之一,仅大脑皮层就含有约140亿个神经元。大脑中最主要的两大类细胞,兴奋性谷氨酸能神经元、抑制性γ—氨基丁酸中间神经元。前者过于强大了,可能会诱发狂躁症,使人无比兴奋,甚至有暴力倾向。而后者过于强大了,则会让人消沉、压抑,诱发抑郁症。

为了探究人脑神经元的来源和行动轨迹,研究人员使用了单细胞RNA测序及原位测序技术,从胚胎组织捕获一个个单独的神经元细胞,并逐个进行基因测序,获得了3个重要发现。

第一个重要发现是,人脑中的中间神经元共用一个神经祖细胞群,即尽管分布于人类胚胎大脑的皮层下区域不同位置的中间神经元前体细胞表达各自特异的基因,但分析显示它们均来自相同的神经祖细胞群。

第二个是,研究人员分别研究了人在胚胎期4个不同阶段生成的中间神经元的基因表达情况。结果发现,以转录因子为主的中间神经元前体细胞内特异的基因表达组合,决定了中间神经元在人类胚胎大脑皮层下区域中精确的解剖学位置,也同时确定了中间神经元发育的时间顺序。

这说明中间神经元在时间和空间上的命运特征,是由准确的基因表达组合同时调控的。早期发育时,转录因子是最重要的,因为它直接决定了大脑下游更多的基因。

最后一个是,研究人员发现了一个有意思的现象,即通过对比成人大脑神经元相关数据发现,尽管人类成年大脑皮层中间神经元类型多样,但这些中间神经元的基因表达特征,已经在胚胎发育早期被确定并维持下来了。

由于抑郁症、焦虑症、自闭症等与中间神经元异常发育密切相关,研究人员表示,人们常认为自闭症、抑郁症等是后天发生的,事实上,在胚胎阶段,可能就定下了。

孙涛表示,国外有研究表明,同卵双胞胎中一个孩子是自闭症,另一个孩子患自闭症的可能性提高到了60%,基因遗传因素的可能性正在变得越来越大。

总之,这项研究第一次系统地研究了在人类胚胎大脑尤其是早期的胚胎大脑中,中间神经元的发育规律和基因表达。为人们进一步探寻精神类疾病的发病机理,提供了新思路。

下一步,孙涛团队将会继续深入研究诱发自闭症、焦虑症、抑郁症等精神类疾病的重要基因,提供未来治疗靶点的科学依据,让科研成果真正造福人类。(生物谷Bioon.com)